作者：美中藥源

【新聞事件】：今天FDA批準(zhǔn)了Alnylam的RNAi藥物Onpattro (通用名patisiran)用于治療轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（hATTR，也稱家族性淀粉樣多發(fā)性神經(jīng)病變，F(xiàn)AP）引起的神經(jīng)損傷。這是美國上市的第一個RNAi藥物、也是第一個上市用于治療hATTR的藥物。Onpattro打折前每年45萬美元、打折后34.5萬美元，但如果患者使用后沒有達(dá)到預(yù)期療效可以退款。今天下午Alnylam也宣布將與FDA討論把適用人群擴(kuò)大到心臟損傷的hATTR病人、但這可能需要更多臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。Alnylam將在48小時內(nèi)銷售Onpattro。

【藥源解析】：hATTR是一種罕見遺傳疾病，由轉(zhuǎn)甲狀腺素（TTR，一種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白）淀粉樣變性導(dǎo)致三級結(jié)構(gòu)折疊出錯，引起變性蛋白在組織的蓄積。hATTR診出率很低，據(jù)估計(jì)只有不到1%患者被確診，所以如果診斷技術(shù)改善這個市場可能會顯著擴(kuò)大。hATTR不僅嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，而且也致死性很高。hATTR可能造成神經(jīng)和心臟損傷，今天FDA只批準(zhǔn)patisiran用于神經(jīng)損傷。這類病人全球有2-3萬人、其中3000人在美國。EMA的CHMP委員會上個月推薦批準(zhǔn)Patisiran，適應(yīng)癥包括神經(jīng)和心臟損傷。

hATTR雖然是個罕見病但市場競爭依然十分激烈。Ionis的反義核酸（ASO）藥物inotersen已經(jīng)被EMA批準(zhǔn)，F(xiàn)DA的PDUFA日期是今年十月。但inotersen只是減緩疾病惡化速度而Patisiran可以逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)程。Inotersen的血小板降低副作用也令人擔(dān)心，所以業(yè)界普遍認(rèn)為Patisiran療效、安全性上占優(yōu)。但是Patisiran需要靜脈滴注、要到醫(yī)院使用，而inotersen可以皮下注射、在使用方便性上占優(yōu)勢。當(dāng)然最方便的是輝瑞的小分子藥物Tafamidis，該藥物今年在hATTR心肌癥三期臨床達(dá)到全因死亡和心血管住院率一級終點(diǎn)，當(dāng)天令A(yù)LNY和IONS都股票大幅下滑。

RNAi是1998年發(fā)現(xiàn)的現(xiàn)象，但2006年就獲得諾貝爾獎金，這在現(xiàn)代很少見。把顛覆性發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化成顛覆性療法并不容易，RNAi藥物選擇性、穩(wěn)定性、免疫原性、過膜性、大規(guī)模生產(chǎn)等傳統(tǒng)藥物不怎么常遇到的技術(shù)障礙、以及衍生的遞送、安全性挑戰(zhàn)令很多三分鐘熱血的公司很快退出競爭。默沙東、羅氏、諾華等先后在高價收購RNAi技術(shù)平臺后退出這個領(lǐng)域，但賽諾菲2014年開始與ALNY合作開發(fā)RNAi療法。Patisiran是個脂質(zhì)體劑型，這是早期靶向肝的一常用技術(shù)，但免疫原性較強(qiáng)，安全性較差。Patisiran雖然成為第一個上市RNAi藥物，但極有可能成為最后一個脂質(zhì)體劑型RNA藥物。肝靶向更好、可皮下給藥的GalNAc修飾是未來方向。

ALNY是最執(zhí)著的RNAi公司，作為開拓者披荊斬棘的精神值得稱贊。RNAi技術(shù)成熟過程中磨難不斷，2016年ALNY的另一個FAP藥物revusiran在一個三期臨床中造成多人死亡被終止，去年一個血友病藥物fitusiran因造成一人血栓死亡也被叫停。但現(xiàn)在主要路障基本清除，ALNY號稱2020年前要把20個產(chǎn)品推進(jìn)臨床。自成立以來ALNY已經(jīng)花掉24億美元，即使Patisiran這樣顛覆性藥物能贏利多少還是未知數(shù)。最近很多生物技術(shù)公司在產(chǎn)品上市前估值很高、但產(chǎn)品進(jìn)入市場后才發(fā)現(xiàn)現(xiàn)在的支付環(huán)境下想掙錢非常不容易。Patisiran這種從無到有的突破如同首次登月在技術(shù)創(chuàng)新中意義非常重大，即使本身不盈利也打通了這類藥物從立項(xiàng)到上市的整條路徑。Patisiran為以后贏利藥物的開發(fā)鋪平了道路，是人類征服疾病的一個重要里程碑。